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北京中医药大学东方学院
本科毕业生学位论文
大豆异黄酮对癌症药理作用研究进展
专 业： 05中药制药
学 生： 王伟
学 号： 05401318
指导教师： 陈洁
2009年4月
目录
摘要、关键词......................................3
引言 ............................................3
1．抑癌作用及其机制 ………………………………………4
1.1 流行病学调查 ………………………………………4
1.2 实验研究 ……………………………………………4
2．促癌作用及其机制 ………………………………………5
3．结论 ………………………………………………………6
参考文献………………………………………………………7
致谢……………………………………………………………8
摘 要 大豆异黄酮是大豆生长过程中形成的一种次级代谢产物,由于其类雌激素样作用,富含大豆异黄酮豆类食品因其对癌症具有生物效应.本文就大豆异黄酮抑癌促癌在其作用机制、流行病学和临床试验的最近几年的研究进展情况作一综述。
关键字 大豆异黄酮，抑癌，促癌，药理作用，研究进展
Abstract Soybean Isoflavones is one oihypo-metabolize production which produced during soybean growth progress Recent studies show that soybean isoflavones have estrogen-like biological activities ean isoflavones play important roles in the influence of Soybean isoflavones on the article reviewed research advancement on Soybean isoflavones in recent years.
Key Words Soybean Isoflavones; Tumor suppressor; Promoter; Medical function; Resarch progress
引言 随着人们生活水平的提高,人们越来越注重身体的保健. 大豆异黄酮对人体生理代谢有益的调节功能,为其开发利用展示了广阔前景.它对于低激素水平者可起到雌激素样功能,预防妇女更年期后激素消退产生的疾病,如骨质疏松,血脂升高等;对于高激素水平者可产生抗激素功能. 大豆异黄酮有利于预防肿瘤发生,提高机体免疫功能,抗炎,降低胆固醇,预防心血管疾病发生.我国是世界上第三大豆生产国(产量仅居美国、巴西之后)。具有丰富的大豆资源，我国的研究开发人员应加紧开发含有大豆异黄酮的各种新产品，这不仅可提高大豆的附加值，还可创造出可观的经济效益。经调查，市场对大豆异黄酮的年需求量在1500吨，而目前的年生产量为500吨，大豆异黄酮的研究开发还有一定的市场潜力。大豆异黄酮是存在于大豆中的异黄酮类化合物的总称，在过去的十几年中，富含大豆异黄酮的豆类食品倍受关注。
异黄酮是黄酮类化合物中的一种，主要存在于豆科植物中，大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次级代谢产物，其结构与人体分泌的雌激素十分相似，所以又被称为“植物雌激素”。其主要分为3类，即大豆苷类（Daidzin groups）、染料木苷类（Genistin groups）、黄豆苷类（Glycitin groups），每类均以游离型葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型和丙二酰基葡萄糖苷型等4中形式存在，具有双相调节机能：对于降低雌激素水平者可起到雌激素样功能，可预防妇女更年期激素消退时产生的疾病：对于高雌激素水平者可产生抗激素功能，同时还具有抗肿瘤和活化免疫调节等作用。大豆异黄酮是天然的癌症化学预防剂。
1．抑癌作用及其机制
1.1 流行病学调查
根据国际癌症研究中心(IARC)的统计,全世界每年新增100多万女性乳腺癌患者[1]。国家与地区间发病率的悬殊差异和移民流行病学[2]研究结果提示，饮食习惯是乳腺癌的重要病因之一。近年来，大豆及其制品中富含大豆异黄酮备受关注。
豆制品摄入水平较高的亚洲及东南亚国家妇女乳腺癌发病率远低于欧美发达国家，但这种负相关性是否是直接的因果关系现在无法证明。Wu AH对生活在日本的数千名妇女进行了膳食与乳腺癌病例的对照研究，结果显示豆腐的摄入量与乳腺癌呈负相关[3]。Hirose[4]的研究也证实了这一说法，而且更进一步说明在绝经妇女中则没有这种相关性。但是Powles TJ 等人的调查显示根本就没有相关性[5]。在此，值得一提的是Lamlrtinjere等人做的动物实验：在小鼠未成年期服用大豆异黄酮，能减少成年后乳腺癌的发病率，这和一些流行病学的调查相吻合，如Franke AA等人发现，妇女在少年时期（13-15岁）经常使用豆制品，在她成年后绝经前后乳腺癌的发病率就小[6]。对移民西方国家的亚洲人调查后也证实， 虽移居国外，长期生活后饮食习惯改变，食用豆类食物减少，但她们乳腺癌的发病率依然很低，这也许跟她们少年时经常食用豆类食品有关。
1.2 实验研究
早在1966年就有人发现染料木黄酮（Gen）具有抗雌激素特性，可以抑制雌激素刺激的子宫生长，而且研究表明，乳腺癌的发生与雌激素密切相关，属于激素依赖肿瘤，故人体中高浓度的雌激素水平被认为是乳腺癌发病机制之一，许多体外试验结果表明，Gen浓度＞10μmol/L时可以抑制乳腺癌细胞的生长，并且与多种机制有关。Shao[7]等发现，Gen对于雌激素依赖（MCF-7）与非依赖（MDA-MB-231）乳腺癌细胞均有抑制作用，提示其抑制乳腺癌细胞生长的机制并非有雌激素受体（ER）介导。乳腺癌作用激素依赖肿瘤与雌激素关系密切。研究发现，大豆异黄酮可以通过抑制芳香酶（aromatase），3，17β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD；7β-HSD）来减少雌激素的合成，从而发挥抑癌作用。酪氨酸激酶是在多种肿瘤组织中高表达的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递，Akiyama等发现Gen可以作为该酶的抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶活性来抑制乳腺癌细胞的生长[8]。也有一些研究证实，大豆异黄酮可通过调控凋亡相关基因（Bax,Bcl~2等）的表达来诱导或加速乳腺癌细胞凋亡[9]。
2．促癌作用及其机制
研究表明，雌激素通过与受体结合激活雌激素受体信号传导系统，从而在乳腺癌的发生、发展过程中起重要作用。由于大豆异黄酮在一定条件下可表现为雌激素活性，因此，近年来人们开始关注大豆异黄酮可能具有的副作用。在体外试验研究中发现，当大豆异黄酮(主要是Gen)浓度<10 μmol／L时并非抑制而是刺激人雌激素依赖乳腺癌细胞MCF一7的生长[10]，并且许多体内实验也得出了相同的结论。Hsieh C[11]等在1998年提出大豆异黄酮可能具有副作用．导致雌激素依赖肿瘤(乳腺癌、子宫肌瘤、子宫体癌)的危险性增加。研究发现，尽管Gen(750 mg／kg)的雌激素样作用弱于雌激素对照组，但还是可以刺激MCF一7细胞诱导的乳腺肿瘤生长。若把上面的大豆异黄酮单体换成大豆蛋白时．可以刺激雌激素依赖肿瘤的生长，且肿瘤大小随着大豆蛋白中大豆异黄酮含量的增加而增加，具有剂量依赖效应[12]。Allred[13]报道了不同加工程度的豆制品对于雌激素依赖乳腺肿瘤的生长具有不同的刺激效果，随着加工程度的增加，对肿瘤的刺激作用越来越明显，其中提纯的大豆异黄酮刺激效果最强。由于纯度越高，摄入的剂量越大，提示大剂量的大豆异黄酮并不安全，可能具有促癌作用；或者是由于大豆异黄酮对于乳腺肿瘤的抑制作用机制是与大豆中其他成分共同参与的。因此，有人建议绝经期妇女应该选择豆制品而非大豆异黄酮的浓缩物来治疗绝经期综合征，以此来避免大豆异黄酮可能造成的副作用，导致雌激素依赖肿瘤的危险性增加。另外值得注意的是，以上这些研究都使用了摘除卵巢大鼠来模拟绝经后女性体内的低内源性雌激素水平，而上面提到的抑癌作用中，实验动物并未做此处理，提示大豆异黄酮对乳腺癌的作用效果随着体内雌激素水平的不同而不同。
3.小结
鉴于流行病学调查与实验研究各自的局限性。有关大豆异黄酮与乳腺癌的确切关系还很难最终定论。对于绝经期前后以及不同生命阶段的女性，大豆异黄酮的保护作用并不相同[14,15]。并且此结果与动物实验的一些结论相吻合。还有一些研究表明，与成年期暴露于大豆异黄酮比较，在青春期阶段暴露于大豆异黄酮对以后患乳腺癌风险的保护作用更强。推测可能是因为在生命早期阶段体内雌激素水平较低，此时大豆异黄酮发挥雌激素样作用，刺激乳腺组织的增殖与分化，从而降低今后暴露于其他危险因素的敏感性，起到保护作用。另外有关大豆异黄酮的安全剂量还未最终确定，体外试验结果表明，在浓度较低时(<10μmol／L)并非抑制而是刺激乳腺癌细胞的生长，并且此浓度与抑制乳腺癌细胞生长的高浓度相比较更接近于人血清中的大豆异黄酮浓度。研究发现，即使是日常摄入豆制品或大豆异黄酮浓缩物剂量较高的人群，血清中大豆异黄酮的浓度也仅保持在较低的微摩尔水平[16]。但是在证实大豆异黄酮可以抑制乳腺癌细胞生长的体外实验中，所选择的剂量大都在10μmol／L以上．有些甚至高达100μmol／L，而人类很难达到这些体外实验所选择的剂量水平，因此，体外实验中得出的大豆异黄酮可以抑制乳腺癌细胞生长的结论很可能是由于较高浓度所引起的毒性所致，所得出的抑癌作用结论值得怀疑。但是目前还没有相关的流行病学研究观察到大豆异黄酮摄入可以增加乳腺癌发生的危险性，这种不一致性提示，把体外研究结果外推到人群评价时应该慎重，另外也要求设计干扰因素更少的流行病学研究来观察大豆异黄酮和癌症的关系，为大豆异黄酮的合理应用提供依据。
参考文献
[1]Parkin DM，Bray F，Ferlay J．GlobaI cancer statistic，2002[J]．CA Cancer J Clin，2005，55：74—108．
[2]Wu AH，Wan P，Hankin，eta1．Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian Americans[J]．Carcinogenesis，2002，23：1491— 1496
[3] Wu AH，Yu MC,emiology of soy exposures and breast cancer risk[J] J Cancer ,2008 Jan 15 ,98(1):9~ 2008 Jan 8
[4] Hirose K，1maeda N，Tokudome Y，et a1．So ybean products and re—duction of breast cancer risk：fl case—control study in Japan[J]．BrJ Cancer，2005，93：15—22
[5]Powles TJ ,Howell A ,Evans DG ,etal. Red clover isoflavones are safe and well tolerated in women with a family history
Of breast cancer[J]ause Int.2008 Mar,14(1):6-12
[6]Franke AA,Halm BM,<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />
[7] Shao ZM，Wu J,Shen ZZ，eta1．Genistein execs multiple suppressive effects on human breast carcinoma celis[J]．Cancer Res，1998，58(21)：4851—4857．
[8]Sulllan Rice，Saffron A W hitehead．Phytoestrogens and breast cancer—promoters or protectors[J]．Endocr Relat Cancer，2006，13：995—1015．
[9]Kazi Aslamuzzaman，Daniel Kenyon G，Smith,eta1．1nhibition of the proteasome activity，a novel mechanism associated with the tumor cell apoptosis inducing ability of genistein[J]．Bioehem Pharmacol，2003，6：965— 976．
[10]Allred CD，AllredK F，Ju Y H，eta1．Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen dependent(MCF一7)tumors in a dose dependent manner[J]．Cancer Res，2001,13：5045— 5050．
[11]Hsieh CY,Santell RC，Haslam ,eta1．Estrogenic effects of genistein on the growth of estrogen receptor—positive human breastcancer(MCF一7)cells in vitro and in vivo[J]．Cancer Res,1998,58：3833— 3838．
[12]Allred Clinton D,Allred Kimberly F，Ju Young H，eta1．Soy processing influences growth of estrogen— dependent breast cancer tumors[J]．Carcinogenesis，2004，9：1649—1657．
[13]Schmidt Simone，Miehna Horst，Diel，eta1．Combinatory effects of phytoestrogens and 17beta— estradiol on proliferation and apoptosis in MCF-7 breast cancer cells[J]．J Steroid Bioehem Mol Biol，2005,5：445—449．
[14] Yamamoto，Seiichiro，Sobue，eta1．Soy isoflavones and breast cancer risk in Japan[J]．J Natl Cancer Inst，2003，12：906—913．
[15] Xiao Qu Shu，Fan Jin，Qi Dai，eta1．Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women [J]．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10：483—488．
[16]Mark J Messina，Charles L．Soy for breast cancer survivors：a critical review of the literature[J]．J Nutr，2001，131：3095—3108．
5．致谢
在论文即将完成的时候，我要感谢我的指导老师给我的帮助，更要感谢我的父母，让我完整的读完大学，完成我的理想，给我物质和精神上的支持。也感谢实习单位给我的机会以了解社会，为工作提供宝贵经验的机会。更感谢我的母校给我孜孜不倦的教诲。还感谢所有关心、支持、帮助过我的同学，老师和实习单位的同事。
最后向在百忙中抽出时间对本文进行评审并提出宝贵意见的各位老师表示衷心地感谢！